治癒乙型肝炎，醫學上的「功能性治癒」是指血液中的乙肝病毒表面抗原（HBsAg）和乙肝病毒載量（HBV DNA）皆轉為陰性，反映已清除乙肝病毒至微不足道，患者惡化為嚴重肝病的機會將大為降低。然而，這情況十分罕有，現時乙肝患者須要長期以至終身服藥，抑制病毒。
中大肝臟護理中心（本中心）副主任黃麗虹教授領銜的一則醫學論文，發表於近月的肝病學期刊《Journal of Hepatology》，既總結現時治癒乙肝的方法，亦介紹開發中的新藥，展望將來乙肝可以「斷尾」。
圖解乙肝感染及致病過程
在了解藥物的效用之前，我們先認識乙型肝炎是怎樣發生的。
乙肝病毒進入肝臟後，它會「溶進」肝細胞，緊緊「扣住」肝細胞的組織，形成一種叫做「共價閉合環狀DNA （covalently closed circular DNA，簡稱cccDNA）」的結構，這種DNA結構非常緊密，難以清除，也就是乙型肝炎難以痊癒的原因。
被乙肝病毒感染的肝細胞，會好像被寄生或「騎劫」一般，生產乙肝病毒的基因，病毒再不斷自我複製繁衍。同時，人體的免疫系統探測到有肝臟有病毒作祟，便會嘗試清除病毒，若免疫細胞和病毒長期爭持不下[1]，成為「戰場」的肝臟會持續的產生炎症反應。這便是慢性乙肝的由來。
現有藥物：服藥到一定時間停藥，更有可能治癒乙肝？
現時的乙肝口服藥，包括因替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF、TAF）等，都是抗病毒藥物，它們同樣採用一種叫「核苷類似物（NUCs）」的物質，可以抑制病毒複製，但對cccDNA作用甚微。
同時，一些研究發現，患者停藥後，「功能性治癒」的機會反而較高：當服藥治療多於3年，若乙肝病毒載量（HBV DNA）一直極低至無法檢測，停藥將比持續服藥更有可能讓HBsAg也轉為陰性[2]。
那我們該鼓勵HBV DNA持續陰性的病人停藥嗎？未必。原因有三個：
- 所謂「更有可能痊癒」，發生比率也只是在10%以下。
- 此情況適用於歐美人士，但對亞洲人並不明顯。
- 若患者已出現肝纖維化或肝硬化，驟然停藥，肝病惡化的風險非常高。
由於因停藥而痊癒的機率也不甚高，對亞洲人來說更是如此，反觀肝病惡化則足可致命，所以權衡之下，我們一般還是會建議繼續吃藥。
乙肝新藥的原理（一）：多方面抑制病毒
乙肝新藥的研發，正在分頭並進，分別針對病毒入侵人體、複製繁殖的不同步驟，以下舉兩個例子[3]：
例如要乙型肝炎「功能性治癒」，不就是乙肝病毒表面抗原（HBsAg）驗血轉為陰性嗎？那就不讓病毒發出HBsAg。其中一類研發中的新藥，就是以抑制劑（inhibitor）壓抑病毒發出HBsAg，期望配合現有藥物，更能讓病人「功能性治癒」。
「功能性治癒」固然可喜，但頑固的乙肝病毒cccDNA依然存在，仍未算得上根治，若把cccDNA也清除掉，那就是「完全治癒」了。乙肝新藥之中，也有以抑制cccDNA運作為目標的類型，或者使用2020年諾貝爾化學獎的「基因剪刀」技術，用藥把乙肝病毒的基因從肝細胞分離出去，破壞cccDNA結構。
乙肝新藥的原理（二）：促進免疫力
除了抑制或破壞病毒，研究新藥的另一個方向是促進人體免疫力。方法類似治療癌症的「免疫療法」，令免疫系統可以及早確認乙肝病毒，或刺激免疫細胞對乙肝病毒的反應，加強免疫力來清除病毒。
在香港，乙型肝炎是肝癌的主要成因。雖然藥物研發到普及，需要製藥行業、監管機構、科學家、臨床醫生和執政機關之間的合作，還需要不斷嘗試，去找出療效最高、副作用最輕微的藥物組合，並非一蹴而就。但仍期望將來乙肝新藥療效更顯著，讓更多人免於嚴重肝病，假以時日，肝癌不再是第三大癌症殺手了。
校閱：黃麗虹教授
日期：2022年6月23日
來源研究：
Wong GLH, Gane E, Lok ASF. How to achieve functional cure of HBV: Stopping NUCs, adding interferon or new drug development?. J Hepatol. 2022;76(6):1249-1262. doi:10.1016/j.jhep.2021.11.024
註釋：
[1] 若成年人感染乙肝，約90%人能在短期內清除病毒。
[2] Hadziyannis SJ, Sevastianos V, Rapti I, Vassilopoulos D, Hadziyannis E. Sustained responses and loss of HBsAg in HBeAg-negative patients with chronic hepatitis B who stop long-term treatment with adefovir. Gastroenterology 2012;143:629–636 e1.
[3] 當然，乙肝病毒感染人體，還涉及更複雜的步驟和基因間的交互反應，科學家正研究不同的新藥，針對不同的環節抑制病毒，但這裡僅作簡要說明。
